Незважаючи на велику кількість ролей у 90-х роках, світову популярність Джорджу Клуні принесла роль у серіалі «Швидка допомога». Приблизно в цей же час він зіграв епізодичну роль в серіалі «Друзі», де робилася відсилання на «Швидку допомогу». Одним з найуспішніших проектів в другій половині 90-х для Клуні стала картина «Від заходу до світанку». У 1997 році йому дісталася роль Брюса Уейна у фільмі «Бетмен і Робін».
Актор знявся в серії фільмів «Діти шпигунів». У 2000-і одним з найуспішніших для нього проектів стала картина «Одинадцять друзів Оушена», де він зіграв головного героя афериста Денні Оушена. Не менш успішними стали і наступні частини картини. У 2002 році виходить ремейк фільму «Солярис». У 2003 хорошу касу зібрала картина «Нестерпна жорстокість». У 2009 разом з сузір`ям інших іменитих голлівудських акторів працює в проекті «Божевільний спецназ». Одним з останніх успішних проектів актора є драма «Гравітація», номінувалася в 2014 році на премію Оскар.
У 2015 році відбудеться прем`єра картини «Земля завтрашнього дня» з Джорджем Клуні. Також актор зайнятий в кількох інших перспективних проектах, прем`єри яких заплановані на 2015-2016 роки.